假设有这样一件药物专利：

•现有技术公开了一个覆盖范围较大的通式 A，允许相关位置采用多种不同的环结构；

•在该通式 A 项下，还公开了一个具体化合物 a1，并记载了其具有较好的活性及实验数据。

•申请人在a1的基础上，将 A的环结构 X替换为环结构 Y，得到新的化合物a2，并申请了专利。

审查员认为：

•通式 A 已经覆盖了环结构 Y；

•X 与 Y 属于本领域常见的生物电子等排体，属于公知常识；

•因此，本领域技术人员容易想到上述结构替换，a2 不具备创造性。

你认为，这样的创造性判断一定成立吗？

•A. 成立。通式 A 已经覆盖了 Y，说明现有技术已经给出了技术启示。

•B. 成立。X 与 Y 既然是生物电子等排体，就属于本领域公知常识。

•C. 不一定。还要进一步判断：现有技术是否真正给出了该替换的技术启示，以及是否有证据支持这种替换在该类药物中属于本领域公知常识。

如果你的答案是A或B，那么最高法在这起案件中的判决，可能会颠覆你的判断。

一、案件概述

•涉案专利名称：Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂

•专利号：201210105459.9

•申请人：某研究公司、某公司

•本案权利要求1保护内容：一类用于抑制Hedgehog信号转导的通式化合物及其盐

•最接近的对比文件：对比文件8公开的通式Ⅱ化合物认定为最接近的现有技术。该通式不仅公开了具体化合物，还记载了部分代表性化合物的活性数据。

该文件同时还公开了范围更宽的上位通式Ⅰ，国知局和一审法院后续正是进一步援引该通式Ⅰ，认为现有技术已经给出了相应的技术启示。

•区别特征：本申请将对比文件8中通式II的苯并嘧啶酮环替换为苯环，并对部分连接基团进行了相应调整。

二、案件过程

•国知局以本申请相对于对比文件8不具备创造性为由予以驳回。

•申请人不服，提出复审请求。原专利复审委员会认为，对比文件8已经给出了相应的技术启示，维持驳回决定。

•申请人向北京知识产权法院提起行政诉讼，一审法院支持国知局的判断，驳回其诉讼请求。

•申请人不服一审判决，向最高人民法院提起上诉。

•最高人民法院经审理认为，现有技术并未给出将苯并嘧啶酮环替换为苯环的技术启示，国知局关于生物电子等排体公知常识的认定亦缺乏依据，涉案专利具备创造性，并判令国知局重新作出审查决定。

三、核心争议

本案权利要求1（以下简称“权要1”）保护的是一类用于抑制Hedgehog信号转导的通式化合物及其盐。对比文件8作为最接近的现有技术，二者均涉及该通路的抑制活性。

国知局认为，本申请和对比文件8的主要差别有两点：

一是环结构差异。权要1在关键位置采用的是苯环，而对比文件8相应片段则落入较宽的杂环结构范围；

二是局部结构限定差异。权要1对吡啶环及连接基团X、Y等作了进一步限定，而上述结构片段在对比文件8的通式结构中已被公开或覆盖，属于在已公开范围内的具体选择。

由于对比文件8的结构体系呈现“通式Ⅰ—通式Ⅱ—具体实施例”的层级结构，案件的争议实质在于创造性评价应当以何种技术层级作为合理的比对基础。

国知局虽然以通式Ⅱ作为最接近的现有技术，但在论证技术启示时，又进一步援引了更宽泛的通式Ⅰ；申请人则主张，应当以更贴近具体技术方案的通式Ⅱ及其实施例作为评价基础，认为区别的实质在于：将其中已公开具体结构并体现活性数据支撑的苯并嘧啶酮环替换为苯环。

因此，本案核心争议在于：

现有技术是否已经给出足够技术启示，使本领域技术人员能够将对比文件8中的苯并嘧啶酮环替换为苯环，并据此得到权要1所述化合物。

3.1 国知局认为，现有技术已经给出了相应的技术启示。

一方面，对比文件8宽泛的通式Ⅰ已经公开了包括吡啶在内的多种杂环，可为具体通式Ⅱ的结构调整提供启示；另一方面，苯基与吡啶基属于常见的电子等排体，这种替换属于本领域常规的结构修饰。

因此，本领域技术人员具有合理预期，可以通过上述结构替换获得具有相同活性的化合物，本申请不具备创造性。

3.2 一审法院：进一步补强了技术启示的论证

北京知识产权法院支持了国知局的观点，并进一步完善了论证。

在判断药物化合物是否结构接近时，不能孤立地将决定活性的部分（即苯并嘧啶酮）割裂开来视为唯一核心结构，而应结合整个分子结构及说明书综合考量。

同时，对比文件8中通式Ⅰ的结构教导可以作为通式Ⅱ结构改进的启示。虽然创造性判断的起点是更下位的通式Ⅱ，但本领域技术人员仍可以从更宽泛的通式Ⅰ中获得进一步调整结构的思路。

此外，一审进一步引入了电子等排体和基团反转的论证，认为在药物设计领域，基团反转属于形成非经典生物电子等排体的公知技术手段，也是对药物化合物进行改性的惯用方式。

综上所述，本申请整体仍属于本领域技术人员能够想到的常规结构优化。

四、最高法判决

最高法最终没有支持国家知识产权局和一审法院关于本申请不具创造性的判断。围绕现有技术是否给出了相应技术启示，最高法主要从以下两个方面进行了分析。

4.1 上位通式Ⅰ不能反向为下位通式Ⅱ提供技术启示

技术启示的判断，应当结合发明实际解决的技术问题以及现有技术公开内容综合分析。

国知局既然选择对比文件8中更下位的式Ⅱ作为最接近的现有技术，但并无证据表明本领域技术人员可以确定更上位的式Ⅰ能够取得与式Ⅱ相当的技术效果。

相反，申请人提交的证据证明：对比文件8中具有苯并嘧啶酮结构的化合物4的效果，优于不具有该结构的化合物9。在对比文件8已经公开带有苯并嘧啶酮环的实施例且公开部分活性数据的情况下，本领域技术人员没有动机在更广泛的式Ⅰ中寻求启示。

因此，被诉决定认为对比文件8式Ⅰ给出了技术启示的理由不能成立。

最高法的判决可以被解读为，如果一个化学式B不能取得与化学式A至少相当的技术效果，则可以认为本领域技术人员没有动机从化学式B中寻求启示对化学式A进行改进。

4.2 对“公知常识”边界作了更严格的限定

对于本领域技术人员而言，探讨药物化合物中两个基团之间的替换是否属于本领域公知常识，最常用的是电子等排原理。随着药物领域研究的发展，也发现了一些不符合经典电子等排原理的原子或基团，在药物分子设计过程中相互替换后能够产生等效替代的结果。

同时强调，生物电子等排体本就是经验法则。具体到某一类药物，是否能够运用生物电子等排体概念来进行药物分子设计，需要有与该类药物构效关系相关的现有技术作为证据支持，不能任意扩大生物电子等排体概念的适用。

落到本案中，苯环与苯并嘧啶酮环并非经典电子等排体，在案证据也不足以证明二者在抗癌药物设计中属于可以当然互换的生物电子等排体。因此，不能仅凭“生物电子等排体”这一概念，就认定现有技术已经给出了将苯并嘧啶酮环替换为苯环的技术启示。

综上，最高法认为，被诉决定关于现有技术存在技术启示的认定缺乏依据，进而对本申请不具备创造性的判断亦有误。

五、启示

本案中，最高法明确了药化案件中技术启示和公知常识的认定思路，对今后类似案件具有较强的参考价值。

第一，技术启示的判断，应当建立在具体技术效果和构效关系的基础上，而不是简单依据更宽泛的通式公开。

当更具体的化合物已经作为最接近的现有技术，并有相应实验数据支撑时，不能仅因上位通式覆盖了更多结构，就当然认为其已经给出了本案所需的结构修改启示。

第二、也是本案最值得关注的一点，“生物电子等排体”不能当然成为认定公知常识的依据。

探讨药物化合物中两个基团之间的替换是否属于本领域公知常识，不能只停留在抽象概念层面，而必须有与该类药物构效关系相关的现有技术证据支持

只有现有技术能够证明相关构效关系时，才能据此认定本领域技术人员具有合理的成功预期。

在药化案件中，无论是技术启示还是公知常识的认定，最终都不能脱离具体构效关系和现有技术证据。今后在面对类似创造性审查意见时，申请人的答辩重点应尽可能围绕具体结构、技术效果及构效关系证据展开，而不是停留在抽象概念的争论上。